罗氏两连败，揭开新药研发的残酷真相

这几天罗氏临床试验失败的消息成了医药行业关注的热门。

当地时间5月10日，罗氏旗下的基因泰克公布了三期临床试验“Skyscraper-01”的中期结果——评估发现Tiragolumab 加Tecentriq（阿替利珠单抗，也称“T药”），用于治疗非小细胞肺癌的试验未达到其无进展生存期（PFS）的共同主要终点。

另一个共同主要终点总生存期（OS）分析还不成熟，还需要完成下一阶段才能完成分析。

这也意味着，这项关于TIGIT免疫疗法联合PD-L1一线治疗非小细胞治疗的试验阶段性失败了。

来自：基因泰克官网

而就在2个月前，该疗法针对广泛期小细胞肺癌的三期试验刚刚宣告失败——三期试验未能达到PFS共同主要终点；中期分析中，也没有达到OS的共同主要终点，而且该公司认为最终分析结果也不太可能达到统计学意义。

过去几十年里，基因泰克是很多新药创业公司的奋斗目标，不仅创造了财富神话，也开创了一个属于生物科技的时代；罗氏每年用于研发的资金总额超过百亿美金，已经连续三年全球排名第一。他们的强强联合几乎就是全球新药研发的“天花板”，而且新疗法此前的试验表现也都堪称惊艳。

这样的结果令很多人大感意外，罗氏股价当天就跌了7.87%。

“现在临床三期失败的概率在40%左右。”南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士告诉虎嗅，在肿瘤领域失败的概率还更高，达到了52%以上。

也就是说，创新药研发中，一款新药在经历了临床前各种研究，临床一二三期安全有效性试验后，在最后关头“功败垂成”的情况并不常见，但是本来也不足为奇。

不过，值得注意的是，三期临床失败率有升高的趋势。Informa数据库旗下的BMT和全球规模最大的生物技术行业组织之一BIO的一项研究表明，在2004年至2014年，三期临床试验失败率总体只有33%左右。其中，2013年非肿瘤药物三期临床失败率29%，肿瘤药为48%。

从各公司公布的资料看，近年来在三期试验“翻车”的案例也确实越来越多，其中不乏跨国巨头。可以看到，仅2022年以来，除了罗氏连续两次失利，诺华、辉瑞等多个跨国巨头也都栽了跟头。

在其背后，有什么不为人知的隐情？创新药领域发生了怎样的变化？

“意外”的失败

根据基因泰克官网公开信息，Skyscraper-01是一项全球三期、随机双盲研究，有534名一线PD-L1高表达局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌患者参与。

参与者分成两组，按照1:1的比例随机接受 Tiragolumab + Tecentriq 或安慰剂+ Tecentriq。根据试验设计，两组患者会一直接受治疗，直到疾病出现进展、丧失临床益处或出现不可接受的毒性。共同主要终点是总生存期和无进展生存期。

按照全球临床试验注册网站的登记信息，这项试验预计在2022年8月25日完成，最长用时59个月。按照企业公开信息，研究还将继续，最终结果将在即将召开的医学会议上公布。

好消息是，该疗法在两个共同主要终点中，都观察到了数值改善。数据表明，患者对新疗法耐受性良好，在T药基础上添加 Tiragolumab并没有发现新的安全信号。也就是说，这一疗法的安全性还是好的。

Tiragolumab和Tecentriq都是肿瘤免疫疗法的重要产品。

其中，Tecentriq是炙手可热的PD-L1抑制剂，又称为T药，为检查点抑制剂，单独用于肺癌治疗的适应症已经获批。

Tiragolumab是后起之秀，可以选择性地与TIGIT靶点结合，是一种新的抑制性免疫检查点抑制剂，此前FDA已经根据二期试验数据授予其突破性治疗指定，用于PD-L1高转移性非小细胞肺癌的初始治疗。

免疫检查点抑制剂的作用原理简单说，就是“踢开”免疫抑制，恢复免疫反应。

这类药品中最成功的典范，就是PD-1/PD-L1，其中默沙东的Keytruda(也称“K药”)，2021年全球销售额超过了171亿美元，2022年第一季度更是以48.09亿美元，超过了“药王”修美乐。TIGIT则被业界视为PD-1/PD-L1之后最具潜力的赛道之一。

将两种检查点抑制剂联用就是从不同靶点“围攻”，形成双重阻断，以实现“1+1＞2”的效果。

在最初的小鼠结肠癌实验中，单独使用TIGIT可以抑制肿瘤生长；单独使用PD-L1可以使肿瘤消退但是会复发；二者联用，肿瘤完全消失了。

到2021年12月，罗氏公布的二期临床试验结果更加惊艳：相比使用PD-L1单药治疗，这种疗法将死亡风险降低了71%，无进展生存期的中位数（mPFS）从4.1个月延长到了16.6个月。在2020年ASCO年会上罗氏首次公布的二期数据中，PD-L1高表达人群中，疾病恶化或死亡风险降低67%。

这一系列研究结果令人振奋，这个疗法也被誉为治疗非小细胞肺癌的“王炸”组合，一直被寄予厚望。从全球临床试验注册网站上看，罗氏一家登记的二者联用试验就12个。

此外，BMS（百时美施贵宝）、默沙东、吉利德，国内的百济神州、信达生物、康方生物等多家药企都在跟进PD-1/PD-L1，且很多已经追到三期临床试验阶段，进度咬得很紧。

从这个意义上讲，作为“领头羊”，这次临床试验的失败，究竟是行业的“冥灯”，还是后来者的意外之喜，恐怕也很快会见分晓。

三期试验频频失败

查询公开资料可以看到，2021年以来，已经有多个巨头功败垂成，栽在了三期临床试验上。

就在罗氏新疗法广泛小细胞肺癌三期临床失败之前，3月14日，BMS与Nektar合作开发的IL-2受体激动剂NKTR-214联合Opdivo（欧狄沃，也称“O药”，也是PD-1单抗）治疗不可切除或转移性的黑色素瘤的三期临床试验中，PFS（无进展生存期）和ORR（总缓解率）未达到终点，OS（总生存期）也没有统计学差别。

Nektar股价直接暴跌60%，此前BMS购买NKTR-214部分权益花的36亿美元也打了水漂。

2月份，辉瑞艰难梭菌候选疫苗PF-06425090的一项关键性三期试验未达预防感染的主要终点，宣告失败！辉瑞曾乐观估计这款药上市后销售峰值可达3亿美元。

更早些时候，武田制药的pevonedistat联合化疗药物azacitidine初始治疗罕见骨髓癌三期试验，渤健基因疗法timrepigene emparvovec罕见遗传性眼病无脉络膜血症适应症三期试验，都宣告失败了。

类似的剧情，还曾在阿斯利康的糖尿病药物、罗氏基因泰克类风湿性关节炎药物联合瑞德西韦治疗新冠肺炎、罗氏MDM2抑制剂治疗急性髓系白血病，以及诺华的Canakinumab联合化疗药物治疗非小细胞肺癌等研究中上演。

去年年初，中国的康弘药业也停止了康柏西普眼用注射液的全球多中心三期临床试验，原因也是中期评议未达预期目标。

这样密集的失败在此前并不多见。究其原因，最直接的就是“操之过急”。

“都在抢时间。”郑维义也告诉虎嗅。

事实上，在罗氏基因泰克发布Tiragolumab +Tecentriq联合疗法二期临床试验之后，就已经有投资者在担忧其二期临床试验结果可靠性，包括样本量是否过少、分组是否合理，以及在激烈竞争之下，三期临床试验开展是否过于仓促等。

对此，多位长期从事创新药研发的人士也倾向认为，如果前期基础研究不充分，三期临床试验确实很容易失败，特别是在现在越来越流行的“联合用药”中。多种药物在人体中相互作用，情况更加复杂，如果前期基础研究不够扎实，就会出现各种各样的问题。

“二期临床试验要做得很扎实，才能开始做三期。”郑维义向虎嗅强调。

而这一现象背后，全球医药市场正处于新的变局之中。

到底急什么？

“现在新药研发太难了，特别是抗体药。”一位业内人士连向虎嗅证实，新靶点越来越难发现，已知靶点的药物研发往往布局者众多，竞争激烈。这些都给临床试验带来了巨大的压力。

巨头们面对的现实是，一方面成熟品种增长乏力，另一方面新药研发竞争加剧的局面。

以罗氏为例。2021年年报显示，昔日拉动罗氏业绩快速增长的“三驾马车”——美罗华（利妥昔单抗）、安维汀（贝伐珠单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗），在仿制药的冲击下销售额相比2020年减少了35%。

而新药仍然难以抵消这些“爆款”市场疲软带来的影响，其肿瘤业务收入整体下滑了11%。T药销售额虽然有20%以上增长，但是作为PD-1/PD-L1身处最拥挤的赛道，竞争压力也不言而喻。

即便是“宇宙大药厂”辉瑞，在立普妥、络活喜等成熟药物市场急剧萎缩之后，也出现了增长乏力的情况。2021年财报中，刨除新冠疫苗和小分子药的收入，剩余业务也只有2%的增涨。

腹背受敌之下，巨头们急需找到新的“现金奶牛”。

然而，新药研发却有其不可违背的客观规律，太心急往往适得其反。

“试验设计很关键。”前述业内人士告诉虎嗅，通过合理的试验设计可以发现有效人群，使这类人群得到有效的治疗，而不合理的设计，盲目扩大人群，则可能稀释有效人群，进而没法达到主要终点，导致失败。

此外，各国药品审评审批的标准也在提高。“还是因为竞争太激烈了。”

这一点也可以从药企的行动中看到端倪。

就在去年10月份，Agenus宣布撤回了balstilimab（一款PD-1单抗）单药治疗化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌的上市申请，正是与FDA提高了标准有关。另据行业不完全统计，因为标准提高，2021年至2022年至少有6款PD-1/PD-L1药物的新适应症撤出FDA快速批准。

这样激烈的竞争形势也给传统新药研发模式提出了挑战。

就在前不久，基因测序巨头Illumina宣布进入AI制药领域。除了自身的发展瓶颈，也是看到制药领域的痛点。传统模式用实验试错来探索晶型、发现优势晶型，周期长、成本高，准确性也成问题，失败风险居高不下，已经不再适应新的市场需求。

新兴的人工智能（AI）、数字化技术可以辅助药物设计，可以实现高通量的筛选，分析化合物与药物活性间的关系，模拟靶点与药物之间的相互作用，具有提高效率、降低成本的优势，已经越来越受到资本和药企的重视。

然而，实际上这些新技术仍然处于起步阶段，还远不能成为药企的“救命稻草”。

有行业人士指出，这些技术只能是辅助作用，甚至还会出现错误，完成任务还是离不开人的配合、监督，发现的靶点和化合物也有待进一步的验证，而且受限于医疗特殊性，数据获取也还是个难题。

也许正如一位健康产业基金投资人在公开会议上所说，既然选择了做创新药就不要太急。做药本来就慢，需要迈过很多道坎。

“这些结果不是我们在第一次分析中希望看到的。”在公布“Skyscraper-01”中期分析结果的公告中，罗氏首席医疗官兼负责人 Levi Garraway 博士表示，“我们仍然相信TIGIT 可能在癌症治疗中发挥作用。”

围绕PD-1/PD-L1、TIGIT的全球竞争还远远没有结束。创新药研发领域的竞赛，也才刚刚开始。

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